药物不良反应预测一直是药物研究领域的难题和痛点。2024年8月27日，37000cm威尼斯翁祖铨教授团队，联合福建医科大学附属第一医院王彪教授团队和MetaNovas Biotech Inc.的罗衡博士，在国际顶级期刊《Nature Machine Intelligence》在线发表了题为“Learning motif-based graphs for drug–drug interaction prediction via local–global self-attention”的研究论文，通过医工结合新型的交叉研究模式为解决药物相互作用预测提供了新的思路和方法。在我校积极提倡医工交叉融合研究的大背景下，首次通过37000cm威尼斯和计算机与大数据学院联合攻关取得的标志性成果。37000cm威尼斯计算机与大数据学院（软件学院）博士研究生钟意和李杲正为本研究的第一作者和共同第一作者。

药物联用在临床上是治疗疾病的常见手段，常用于老年人和患有多种慢性病的群体中。然而，药物联用常导致不良的药物相互作用，这导致了药物不良反应增加，进而导致病人病情加重以及增加死亡的风险。同时药物相互作用也是导致药物退市的主要原因之一。大多数药物相互作用与药物代谢有关。

然而，判断代谢相互作用的方法通常是来自于临床试验或者医院的药物配伍禁忌系统。由于药物相互作用的数量庞大，传统方法难以遍历所有代谢药物相互作用。此外，代谢药物相互作用机理与药物的分子结构上的关键功能基团有关，但同种药物与不同的药物联用，其相互作用机制可能显著不同，同时药物代谢的变化也可能差异巨大。

因此，本文以代谢相互作用的生物学机制为基础结合人工智能构建了一个名为MeTDDI的深度学习模型。该模型将药物分子拆分为具有化学意义的基团，并将其构建为模体（motif）图, 然后引入一个基于Transformer的架构来识别药物分子内基团的相互作用来表征药物结构，并利用联合注意力机制识别药物间的相互作用。在第一个预测任务上，该研究将导致代谢相互作用的药物称为作恶者，其联用药物作为受害者，同时假设在肝脏中作恶者药物先于受害者结合代谢酶来导致药物相互作用，以此构建了具有生物学意义的标签，使模型能够高效识别药物中的作恶者和受害者，同时为代谢相互作用机制的解释提供明确的语义。在另一个预测任务上，该研究关注由于代谢相互作用引起药物血药浓度变化的预测，从文献和药物标签中收集了基于临床实验的结果。MeTDDI 在两个预测任务都取得先进的预测性能，为高通量准确地预测药物相互作用提供支持。

图1. MeTDDI 的整体架构。

此外，该模型能够解释药物的潜在相互作用机制，并与现有文献高度一致。进一步测试显示，对于复杂的代谢相互作用机制，该模型能够提供合理的解释，为争议中的代谢相互作用机制提供了新的视角。两个案例研究表明，该模型能够通过输入基于代谢相互作用机制的分子结构改造来降低相互作用的严重性，为高通量药物结构优化提供了高效、准确的方法。

该研究的发表为药物相互作用预测研究指明了新方向，有助于药物设计，并降低多重用药环境中的不良反应发生率，促进更安全的合理用药。